一文表達出來 黑色素瘤的（新）輔助治療

荷蘭人臨床審計師研究成果所的 van Zeijl 未來會對卵巢癌的（從新）特別設計病患來進行了系統研究成果成果，文章發表在 European Journal of Surgical Oncology。

拉丁美洲每年有數萬人死于卵巢癌，其發病所部仍快速增長增長，現今 IIa-c 期和 III 期病患者的 5 年存活所部分別為 55～80% 和 40～78%，IV 期病患者的 1 年存活所部為 35～62%。對于 I-IIIb 期病患者，外科手術仍是病患的基石，但無論如何基礎上術式，實際上采用外科手術都很難再進一步提較高存活所部，必須借助特別設計病患方法。

系統特異性病患和病原體療法已被聲稱有效，研究成果者檢索了從 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可切除卵巢癌的系統性 II/III 期臨床，以審計師（從新）特別設計病患對預防性卵巢癌的。

特別設計病患

特別設計病患的臨床主要集之中在轉到淋巴結 ≥ 1.0 mm 且 10 年存活所部 ≤ 50% 的 III 期術后的病患者，部分臨床針對預防性 II 期病患者或 IV 期病患者。病患方式除此以外低靜脈注射、病原體病患、生長遺傳物質、接種、防 CTLA-4 特異性、防 PD-1 特異性、BRAF 和 MEK 依賴性劑（請注意布 1）。

布 1 卵巢癌系統病患的拓展

1． 低靜脈注射

盡管質子轉化成所部僅為 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是轉到性卵巢癌的標準病患方案，之中位穴居為 5.6～11 月底。由于既往研究成果樣本量較不及，DTIC 和 MTIC 的還有待再進一步研究成果。

2． 病原體病患

病原體療法是通過發揮作用以病患者病原體系統、減弱病原體此番來對防乳腺癌，運用以前景很好。由于卵巢癌是病原體原性最強的乳腺癌之一，近數十年該應該用研究成果最常， 1995 年生長遺傳物質 a（IFNa）被許可用以特別設計病患，2011 年開始病原體檢查點依賴性劑慢慢地式微，這些病原體療法有更較高的質子轉化成所部、較長的蓋因穴居（PFS）和總穴居（OS）。

1) 生長遺傳物質

IFNa 病患末期卵巢癌的效果并未得到聲稱，FDA 許可 IFNa 用以特別設計病患是基于 1995 新澤西州東部協作組的一項隨機對應 次測試（RCT），該次測試推斷較高靜脈注射 IFNa 必需較長無復發穴居（RFS）和 OS，但該研究成果的樣本量相對于較不及（n = 280）且研究成果推斷口服口服很強。在此之后的 RCTs 和其他研究成果都仍未聲稱 IFNa 能較長遠期無轉到穴居（DMFS）和 OS。

該口服存有爭議的另一個理由就是其輕微的口服發揮作用輕微提高了病患者的穴居恒星質量。未來研究成果應該致力辨別給與于 IFN 病患的亞組人群，以不必要無獲益人群放棄不必要的病患?，F今發現聚乙二醇（IFN-a-2b）無論如何能較長 IIb/III-N1 期和潰瘍型病患者的 RFS 和 DMFS。

表 1 早就來進行或已啟動的預防性卵巢癌特別設計病患的 III 期臨床

1NCT01502696已確定T(2-4)bN0M0樣本量1200妥善處理2年PEG IFN-a 2b對應檢視性研究成果起始站OS, RFS, QoL, 口服穩定橢圓形態R啟動短時間20202NCT01274338已確定

IIIB/C 或 IV

樣本量

1545

妥善處理

1 年伊匹唑

對應1年較高靜脈注射分拆IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 口服

穩定橢圓形態

C

啟動短時間

2018

3

NCT00636168

已確定

III

樣本量

951

妥善處理

3 年伊匹唑

對應

治療法

起始站

OS, RFS, QoL, 口服

穩定橢圓形態

F

啟動短時間

2015

4

NCT02506153

已確定

III 或 IV

樣本量

1378

妥善處理

1 年帕母唑

對應

1 年較高靜脈注射分拆 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 口服

穩定橢圓形態

R

啟動短時間

2020

5NCT02362594已確定

III

樣本量

900

妥善處理

1 年帕母唑

對應

治療法

起始站

OS, RFS

穩定橢圓形態

R

啟動短時間

2023

6

NCT02388906

已確定

IIIB/C 或 IV

樣本量

800

妥善處理

1 年伊匹唑和治療法轉換納武唑

對應

1 年納武唑和治療法轉換伊匹唑

起始站

OS, RFS

穩定橢圓形態

C

啟動短時間

2019

7

NCT01667419

已確定

III

樣本量

475

妥善處理

1 年威羅菲尼

對應

治療法

起始站

OS, RFS, QoL, 可靠性

穩定橢圓形態

C

啟動短時間

2020

8

NCT01682083

已確定

III

樣本量

852

妥善處理

1 年達拉菲尼或曲美替尼

對應

治療法

起始站

OS, RFS, 可靠性

穩定橢圓形態

C

啟動短時間

2018

附注

R-招募，C-關閉，F-啟動，PEG-聚乙二醇轉化成，IFN-生長遺傳物質，

OS-總穴居，RFS-無復發穴居，QoL-穴居病患

2) 接種

卵巢癌接種可抑制間歇性的病原體質子轉化成以企布轉到。卵巢癌蛋白強調多種相異的系統性病原體，最理想的接種是能包含所有系統性病原體外病原體遞呈蛋白（APC）辨別并抑制充分的病原體此番。早期病原體系統性和抑制的病原體依賴性相對于較差，此時接種不太可能更好地發揮發揮作用。

透過complex蛋白造成的接種是典型的個體轉化成病患，但提純這些接種費時很長，這給同種當是接種的運用以留下了室內空間。既往臨床推斷現今的同種當是接種的欠佳，有些甚至不太可能危害，而complex接種前景很好，2014 年 Wilgenhof 等透過complex樹突橢圓形蛋白（DC）病患 III/IV 期術后病患者，6.4 年之中位隨訪期過后有 1/3 病患者蓋因穴居且超過 50% 的病患者存活。

3) 防 CTLA-4 特異性

蛋白口服 T 蛋白系統性病原體 4（CTLA-4）是病原體檢查點特異性依賴性劑，CTLA-4 建構 APC 能依賴性 T 蛋白功能，進而鞏固病患者自身的病原體質子轉化成。伊匹唑可以阻塞 CTLA-4 發揮作用，加強 T 蛋白活轉化成和增殖。臨床醫師必須警惕伊匹唑的過敏反應，最常見的不良質子轉化成除此以外消轉化成不良、結腸炎、內分泌系統副質子轉化成（如外周機能減退、甲橢圓形腺炎等）、白癜風、瘙癢癥、紅腫和重度勞累。

2010～2011 年兩項安慰劑 III 期 RCTs 外推斷伊匹唑明顯提較高 III-IV 期病患者之中位 OS，28.5% 的病患者病因得到了壓制。因此拉丁美洲酒類該委員會（EMA）于 2011 年許可伊匹唑用以 III 和 IV 期不能切除卵巢癌病患者的病患?，F今有數項臨床仍在來進行，以研究成果相異靜脈注射伊匹唑針對相異已確定病患者的。

4) 防 PD-1 特異性

程序性被害蛋白-1（PD-1）與 CTLA-4 類似，也是蛋白表面的 T 蛋白共依賴性特異性。經常性民間組織之中 PD-1 與其配體 PD-L1 建構后必需依賴性過度的病原體此番，維持病原體耐受。卵巢癌蛋白強調 PD-L1 必需依賴性 T 蛋白活轉化成和增殖，防 PD-1 特異性必需阻塞這一發揮作用。

相比較伊匹唑，防 PD-1 特異性的過敏反應較不及發生但口服相當，主要的過敏反應除此以外消轉化成不良、結腸炎、乳腺癌甚至腦腫瘤、內分泌病因、腎炎、青光眼減退以及紅腫、瘙癢癥等皮仰口服質子轉化成。

2015 年 EMA 許可防 PD-1 特異性納武唑和帕母唑用以病患不能切除的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，月 FDA 許可聯合運用以納武唑和伊匹唑病患末期卵巢癌。研究成果聲稱納武唑明顯提較高 BRAF 野生型病患者的 OS 和 PFS，隨后科研人員開展了數項系統性臨床比較防 PD-1 特異性與防 CTLA-4 特異性或 IFNa 的，以及防 PD-1 特異性用以可切除末期卵巢癌病患者的，現今次測試仍在來進行。

5) BRAF 和 MEK 依賴性劑

約 50% 的卵巢癌病患者存有 BRAF 基因型，基因型與日照有關。發揮作用以的蘇氨酸還原酶 BRAF 通過發揮作用以絲裂原活轉化成蛋白還原酶（MAPK）自營在凋亡之中發揮極為重要發揮作用，而 MEK 是 MAPK 自營下游的代謝物還原酶。

研究成果推斷 BRAF 依賴性劑威羅菲尼和達拉菲尼必需所致 III-IV 期 BRAF 基因型的病患者造成強烈的此番，但 6～8 月底后病患者會出現致病和病因成效，這種致病部分是由于 BRAF 再發揮作用以或 MEK 基因型（請注意布 2）。

聯合運用以 BRAF 依賴性劑和 MEK 依賴性劑必需較長 PFS 和 OS，增高質子轉化成所部。常見的口服副質子轉化成除此以外黃疸、勞累、神經性、惡心和消轉化成不良，BRAF 依賴性劑還能所致仰損害，如紅腫、光敏、過度角轉化成，甚至皮仰。

布 2 BRAF 依賴性劑發生致病的原理

從新特別設計病患

從新特別設計病患不僅能加強實質上的結節病，還能提較高外科手術切除所部和局部壓制所部，其必需通過監測質子轉化成和術后病理來進行審計師，對從新特別設計病患不此番的病患者可以改用更合適的妥善處理。預防性卵巢癌的從新特別設計病患還處在早期階段，以病原體病患為主，除此以外生長遺傳物質、防 CTLA-4 特異性、防 PD-1 特異性、BRAF 和 MEK 依賴性劑、T-VEC，系統性臨床仍在來進行之中。

（T-VEC 是一種溶瘤病毒，2016 年被許可用以病患末期卵巢癌。T-VEC 必需在蛋白之中復制并刺激這些蛋白造成粒蛋白-巨噬蛋白多摩市刺激遺傳物質（GM-CSF），當這些蛋白聚合時 GM-CSF 被釋放。）

小結

（從新）特別設計病患在末期卵巢癌的很好引起了最常的注意，大家都在翹首期待 III 期臨床的可驗證結果，鑒于前期次測試檢視到的不良意外事件輕微影響病患者生活恒星質量，在注意 RFS 和 OS 的同時，也要重視穴居恒星質量的審計師。

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編輯： 汪宇慧